Autoinflammatory diseases: a Latin American multicenter study according to age and sex / Doenças autoinflamatórias: um estudo multicêntrico latino-americano de acordo com o sexo e a idade

ABSTRACT Objective: To evaluate autoinflammatory diseases (AID) according to age at diagnosis and sex, and response to therapy in a large population. Methods: This is a cross-sectional observational study of a Latin American registry using a designed web system for data storage, collected between 2015 and 2018. Any altered findings during follow-up were recorded. The forms were translated into Portuguese and Spanish, including demographic, clinical, laboratory, genetic and treatment characteristics. Results: We included 152 patients, 51.3% male and 75% Caucasian. The median age at disease onset was 2.1 years (0-15.6 years) and median age at diagnosis 6.9 years (0-21.9 years); 111 (73%) were children (0-9 years old), and 41 (27%) were adolescents and young adults (AYA) (10-21 years old). Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome (PFAPA) occurred in 46/152 (30%), chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO) in 32/152 (21%), and familial Mediterranean fever (FMF) in 24/152 (15.7%). PFAPA was significantly higher in young children than in AYA (38.7% vs. 7.3%, p<0.001), while CNO were lower (13.5% vs. 41.5%, p<0.001). The frequency of females was significantly higher in CNO (28.4% vs. 14.1%, p=0.031) and lower in FMF (8.1% vs. 23.1%, p=0.011). The most used drugs were glucocorticoids, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), and colchicine. Glucocorticoids and colchicine treatment were used in all AID with good to moderate response. However, cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) seemed unresponsive to glucocorticoids. NSAIDs and methotrexate were the main medications used to treat CNO. Conclusions: Differences among AID patients were observed in the LA population regarding sex and age at disease diagnosis.

RESUMO Objetivo: Avaliar as doenças autoinflamatórias (DAI) de acordo com sexo e idade no momento do diagnóstico e a resposta terapêutica em uma grande população. Métodos: Este é um estudo observacional transversal de um registro latino-americano que usou um sistema de dados coletados entre 2015 e 2018. Quaisquer achados alterados ao longo do acompanhamento foram registrados. Os formulários foram traduzidos para os idiomas português e espanhol, incluindo características demográficas, clínicas, laboratoriais, genéticas e de tratamento. Resultados: Incluímos 152 pacientes, sendo 51,3% do sexo masculino e 75% da raça branca. A média de idade de início da doença foi de 2,1 anos (0-15,6 anos) e a média de idade de diagnóstico 6,9 anos (0-21,9 anos); 111 (73%) eram crianças (0-9 anos) e 41 (27%) adolescentes/adultos jovens (10-21 anos). A síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA) ocorreu em 46/152 (30%), osteomielite não bacteriana crônica (CNO) em 32/152 (21%) e febre familiar do Mediterrâneo (FMF) em 24/152 (15,7%). A PFAPA foi significativamente maior em crianças pequenas (38,7 vs. 7,3%, p<0,001), e a CNO, em adolescentes/adultos jovens (13,5 vs. 41,5%, p<0,001). A frequência do sexo feminino foi significativamente maior na CNO (28,4 vs. 14,1%, p=0,031) e menor na FMF (8,1 vs. 23,1%, p=0,011). Os medicamentos mais utilizados foram glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) e colchicina. O tratamento com glicocorticoides e colchicina foi usado em todas as DAI com resposta boa a moderada. No entanto, as síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) pareciam não responder aos glicocorticoides. AINE e metotrexato foram os principais medicamentos utilizados no tratamento da CNO. Conclusões: Diferenças de pacientes com DAI foram observadas na população latino-americana em pacientes agrupados por sexo e idade ao diagnóstico da doença.

Treatment of latent tuberculosis in patients with juvenile rheumatic diseases: a systematic review / Tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças reumáticas juvenis: uma revisão sistemática

ABSTRACT Introduction: Children and adolescents with rheumatic diseases receiving TNF blockers are at risk for the activation of latent Mycobacterium tuberculosis infection (LTBI). Although LTBI treatment is indicated in this group, there are different therapeutic regimens in the literature, without a definite consensus. Objectives: To review in the literature therapeutic schemes used and indicated for the treatment of LTBI in these patients. Methods: Systematic review of the literature, using health databases, selecting studies that addressed the treatment of LTBI in patients with juvenile rheumatic diseases using TNF blockers, from 1990 to 2015. All study designs were considered. Results: A total of 162 studies were identified through the electronic databases and one was found through a manual search by the author, totaling 163 articles. We excluded studies that did not meet the mentioned inclusion criteria, and included a retrospective cohort study and two prospective cohort studies. The three studies addressed treatment with isoniazid (INH) for 9 months and one of them also addressed INH treatment associated with rifampicin for 3 months. Conclusions: Only one case of LTBI activation was observed; there was good treatment adherence and absence of complications during follow-up. More studies are necessary to evaluate the response to the other available therapeutic regimens, with better tolerability assessment and a larger sample. However, the results showed that INH therapy for 9 months and INH therapy plus rifampicin for 3 months had a low rate of LTBI activation and complications.

RESUMO Introdução: Crianças e adolescentes com doenças reumáticas em terapia anti-TNF-α são grupo de risco para ativação da infecção latente por Mycobacterium tuberculosis (ILTB). Embora o tratamento da ILTB seja indicado nesse grupo, existem diferentes esquemas terapêuticos na literatura, sem um consenso definido. Objetivos: Revisar na literatura esquemas terapêuticos usados e indicados para o tratamento da ILTB nesses pacientes. Métodos: Revisão sistemática da literatura, nas bases de dados em saúde, selecionaram-se estudos que abordaram o tratamento da ILTB em pacientes reumáticos juvenis em uso de anti-TNF-α, de 1990 a 2015. Todos os desenhos de estudo foram considerados. Resultados: Foram identificados através das bases de dados eletrônicas 162 estudos e um foi encontrado por meio de busca manual do autor, total de 163. Foram excluídos os estudos que não atenderam aos critérios de inclusão referidos, incluídos um estudo de coorte retrospectiva e dois de estudos de coorte prospectivas. Os três estudos abordaram o tratamento com isoniazida (INH) por nove meses e um deles abordou também o tratamento com INH associado a rifampicina por três meses. Conclusões: Foi observado apenas um caso de ativação da ILTB; uma boa adesão ao tratamento e ausência de complicações durante o acompanhamento. Mais estudos são necessários para avaliar a resposta aos outros esquemas terapêuticos disponíveis, com melhor avaliação da tolerabilidade e maior amostra. Porém, os resultados mostraram que a terapia com INH por nove meses e a terapia com INH mais rifampicina por três meses têm baixo índice de ativação e complicações.

Biological therapy and development of neoplastic disease in patients with juvenile rheumatic disease: a systematic review / Uso de imunobiológicos e desenvolvimento de doenças neoplásicas em pacientes com doenças reumáticas juvenis: revisão sistemática

Abstract Juvenile rheumatic diseases affect the musculoskeletal system and begin before the age of 18. These conditions have varied, identifiable or unknown etiologies, but those of an autoimmune inflammatory nature have been associated with an increased risk of development of cancer, regardless of treatment. This study aims to assess, through a systematic review of the literature according to Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) quality criteria, the risk of cancer in patients with juvenile rheumatic disease, and its association with biological agents. The criteria described by the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology initiative were used in order to assess the methodological quality of those individual items selected in this study. We analyzed nine publications, from a total of 251 papers initially selected. There was an increase in cancer risk in the population with juvenile rheumatic disease versus the general population. Most specified cancers were of a lymphoproliferative nature. Seven studies did not specify the treatment or not defined an association between treatment and cancer risk. Only one study has suggested this association; in it, their authors observed high risk in patients diagnosed in the last 20 years, a period of the advent of new therapies. One study found an increased risk in a population not treated with biological agents, suggesting a disease in its natural course, and not an adverse effect of therapy. Studies have shown an increased risk of malignancy associated with juvenile rheumatic disease, and this may be related to disease activity and not specifically to the treatment with biological agents.

Resumo As doenças reumáticas juvenis afetam o sistema musculoesquelético e se iniciam antes dos 18 anos. Apresentam etiologia variada, identificável ou desconhecida, porém as de natureza inflamatória autoimune têm sido associadas ao maior risco de desenvolvimento de neoplasias, independentemente do tratamento. Este artigo propõe avaliar, por meio de revisão sistemática da literatura de acordo com os critérios de qualidade Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses), o risco de câncer em pacientes com doenças reumáticas juvenis e sua associação com imunobiológicos. Os critérios descritos pela iniciativa Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology foram usados para avaliar a qualidade metodológica individual dos artigos selecionados no presente estudo. Foram analisadas nove publicações, de 251 incialmente selecionadas. Houve aumento no risco de câncer na população com doença reumática juvenil comparada com a população em geral. A maioria dos cânceres especificados foi de natureza linfoproliferativa. Sete estudos não especificaram a terapêutica ou não definiram associação entre ela e o risco de câncer. Apenas um estudo sugeriu essa associação e observou maior risco em pacientes diagnosticados nos últimos 20 anos, período de advento de novas terapias. Um estudo constatou maior risco em uma população não tratada com imunobiológicos, sugeriu tratar-se da evolução natural da doença, e não do efeito adverso da terapêutica. Os estudos demonstram aumento no risco de malignidade associada a doenças reumáticas juvenis que pode estar relacionada à atividade da doença, e não especificamente ao tratamento com imunobiológicos.

Manifestações articulares atípicas em pacientes com febre reumática / Articular manifestations in patients with atypical rheumatic fever

Objetivos: Descrever as características clínicas e a ocorrência de artrite atípica em crianças com diagnóstico de febre reumática (FR) acompanhadas em ambulatórios terciários em Salvador, Bahia. Metodologia: Estudo descritivo, de uma série de casos, do quadro clínico inicial ou recorrência de 41 crianças com diagnóstico de FR. Resultados: Dos pacientes estudados (n=41), 61% eram do sexo masculino; com média de idade de 9,2 anos e idade no momento do diagnóstico entre 5 e 16 anos. Artrite esteve presente em 75,6% dos pacientes; cardite em 75,6%; coreia em 31,7%; eritema marginado em 14,6% e nódulos subcutâneos em 4,9%. Um padrão atípico foi observado em 22 dos 31 casos com artrite (70,9%): envolvimento de pequenas articulações e/ou esqueleto axial em 12 casos (38,7%); duração maior que três semanas em nove (29%); resposta inadequada ao AINH em dois (6,5%); oligoartrite (≤ quatro articulações) em 22/31 (71%), sendo monoartrite em 6/31 (uma em pés, uma em tornozelo e quatro em joelho). A febre esteve presente em 78% dos casos e 82,9% dos pacientes utilizavam a profilaxia secundária de forma regular. Conclusão: Artrite atípica esteve presente na maioria dos pacientes que cursaram com acometimento articular, constituindo um fator de confundimento diagnóstico e atraso terapêutico adequado. .

Objectives: To describe the clinical characteristics and the occurrence of atypical arthritis in children diagnosed with rheumatic fever (RF) and followed in tertiary care clinics in Salvador, Bahia, Brazil. Methodology: A descriptive study of a case series, of the initial clinical presentation, and of recurrence in 41 children diagnosed with RF. Results: Of the patients studied (n=41), 61% were male, mean age of 9.2 years, and mean age at diagnosis between 5 and 16 years. Arthritis was present in 75.6% of patients; carditis in 75.6%; chorea in 31.7%; erythema marginatum in 14.6%; and subcutaneous nodules in 4.9%. An atypical pattern was observed in 22 of 31 cases of arthritis (70.9%): involvement of small joints and/or axial skeleton in 12 cases (38.7%); >3 weeks of duration in 9 (29%); inadequate response to NSAIDs in 2 (6.5%); oligoarthritis (≤4 joints) in 22/31 (71%), with monoarthritis in 6/31 (1 in the foot, 1 in the ankle, and 4 in the knee). Fever was present in 78% of the cases, and 82.9% of patients were regularly on secondary prophylaxis. Conclusion: Atypical arthritis was present in most patients presenting with joint involvement, being a confounding factor against a proper diagnosis and of therapeutic delay. .

Ocorrência de doenças autoimunes tireoidianas em pacientes com doenças reumáticas / Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases

Anormalidades na função tireoidiana e presença de autoanticorpos da tireoide têm sido frequentemente descritas em pacientes com doenças reumatológicas autoimunes, como síndrome de Sjögren, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e esclerodermia. São limitados os dados sobre prevalência e características clínicas de tireoidite autoimune em outras doenças reumatológicas, tais como febre reumática e lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Os autores revisaram as associações de doenças autoimunes endócrinas e reumáticas, avaliando as diversas faixas etárias e condições clínicas. O levantamento bibliográfico foi realizado por meio de busca por artigos científicos indexados em bancos de dados de ciências da saúde em geral, como Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Medline/PubMed e Scientific Eletronic Library Online (SciELO). Utilizaram-se os seguintes descritores: "rheumatic autoimmune diseases and autoimmune thyroid diseases", "thyroid disorders and rheumatic diseases", "thyroiditis and rheumatic diseases", "autoimmune diseases and thyroid", e "pediatric rheumatic diseases and autoimmune thyroid diseases". Este estudo mostrou que, apesar de resultados contraditórios na literatura, há maior prevalência da associação entre doenças autoimunes da tireoide e doenças reumáticas, destacando-se a possibilidade de mecanismos patogênicos comuns entre as doenças.

Thyroid function abnormalities and thyroid autoantibodies have been frequently described in patients with rheumatologic autoimmune diseases, such as Sjögren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and scleroderma. Limited data are available regarding the prevalence and clinical characteristics of autoimmune thyroiditis in other rheumatologic disorders, such as rheumatic fever and juvenile systemic lupus erythematosus. The authors review the association of endocrine autoimmune and rheumatic autoimmune diseases, assessing various age groups and clinical conditions. The bibliographic survey was conducted through the search for scientific articles indexed in the general health sciences databases, such as Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS), Medline/PubMed, and Scientific Electronic Library Online (SciELO). The following descriptors were used: "rheumatic autoimmune diseases and autoimmune thyroid diseases"; "thyroid disorders and rheumatic diseases"; "thyroiditis and rheumatic diseases"; "autoimmune diseases and thyroid"; and "pediatric rheumatic diseases and autoimmune thyroid diseases". This study showed that, despite contradictory results in the literature, there is a greater prevalence of the association between autoimmune thyroid diseases and rheumatic diseases, highlighting the possibility of common pathogenic mechanisms among them.

Doenca de Neuro-Behcet de início na infância / Neuro-Behcet's Disease in childhood-onset

Os autores descrevem o caso de um adolescente, que iniciou com quadro clínico de uveíte bilateral e aftas na mucosa oral aos 13 anos de idade. Nesse momento foi estabelecido o diagnóstico de doenca de Behcet, evoluindo dois anos após com hemiparesia aguda e deficit motor à direita. A ressonância magnética do crânio evidenciou sinais de vasculite em atividade. O tratamento inicial com ciclofosfamida não se mostrou eficaz, requerendo o uso de clorambucil e posteriormente da azatioprina oral. A doenca de Behcet apresenta envolvimento multissistêmico com manifestacões oculares, cutânea, ocular, intestinal, articular, vascular, urogenital e neurológica. As manifestacões neurológicas têm início mais freqüentemente na populacão adulta e excepcionalmente na infância e adolescência, representando uma importante causa de invalidez e morte.